Ibuprofène

L’ibuprofène a été développé dans les années 60 par les Laboratoires Boots, à la suite d’un essai systématique des propriétés antipyrétiques et analgésiques de 600 molécules potentielles. C’est le premier élément de la famille des acides aryl-2-propioniques, ou profènes pour les non-profanes… comportant également le kétoprofène, le naproxène, le flurbiprofène, et produit à l’échelle de 15 000 t/an.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, souvent abrégés en AINS, sont des médicaments aux propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. Ils réduisent la douleur, la fièvre et l’inflammation. Le terme « non stéroïdien » est utilisé pour les distinguer des glucocorticoïdes, qui (parmi un large éventail d’effets) ont une action anti-inflammatoire similaire (dépression des eicosanoïdes comme les prostaglandines). Les plus connus sont l’aspirine (cf. Aspirine), les Coxibs, dont le Vioxx de sombre mémoire (cf. Vioxx) et l’ibuprofène.

L’ibuprofène, plus précisément l’acide (RS)-2-(4-(2-méthylpropyl)phényl) propanoïque est un anti-inflammatoire non stéroïdien, non spécifique. Il est indiqué, chez l’adulte et l’enfant de plus de 40 kg (soit environ 12 ans), dans le traitement de courte durée de la fièvre et/ou des douleurs telles que maux de tête, états grippaux, douleurs dentaires, courbatures et règles douloureuses. Seul l’énantiomère de configuration S de la molécule possède une activité médicamenteuse. Toutefois, dans l’organisme, l’énantiomère R est converti en le « bon énantiomère » par une épimérase, l’α-méthylacyl-CoA racémase.

Comme l’aspirine et la plupart des autres AINS, l’ibuprofène est considérée un inhibiteur non sélectif des cyclooxygénases COX (cf. Vioxx), c’est-à-dire, il inhibe les deux cyclooxygénases COX-1 et COX-2 intervenant dans la formation des prostaglandines. L’ibuprofène et ses congénères sont des médicaments « dose-dépendant ». Ils sont commercialisés à faible dose pour leur effet antalgique et antipyrétique, mais leur effet anti-inflammatoire n’apparait qu’à des doses plus élevées (chez l’adulte au-delà de 1 200 mg/jour pour l’ibuprofène ou 150mg/jour pour le kétoprofène). Ces dérivés arylpropioniques provoqueraient moins d’effets indésirables gastro-intestinaux que l’aspirine, mais comme déjà évoqué (cf. Vioxx), les problèmes gastro-intestinaux sont probablement moins fréquents avec les AINS COX-2 sélectifs.

La synthèse de ce composé est un cas d’école en chimie pour le développement durable (« Green Chemistry »). La synthèse originale des Laboratoires Boots comporte six étapes, débute par l’acylation selon Friedel-Crafts (cf. Charles Friedel) de l’isobutylbenzène. La réaction avec le chloroacétate d’éthyle (réaction de Darzens) conduit à l’α,ß-époxyester qui est hydrolysé et décarboxylé en l’aldéhyde. La réaction de cet aldéhyde avec l’hydroxylamine conduit à l’oxime, qui est converti en nitrile, lequel est hydrolysé en l’acide désiré :

La quantité de sous-produits formés est importante, liée en grande partie à la mise en œuvre de réactions stœchiométriques. La synthèse proposée par BHC (actuellement filiale de BASF) demande seulement trois étapes. Après une réaction d’acylation analogue, mais catalysée par l’acide fluorhydrique (qui est recyclable), l’hydrogénation catalysée par le nickel de Raney (cf. Nickel) conduit à l’alcool qui est soumis à une réaction de carbonylation (cf. Monoxyde de carbone, Acide acétique) catalysée par le palladium (cf. Palladium) :

Pensée du jour
« Si vous ne pouvez vous passer des AINS : préférez les profènes, ainsi soit-il ! »

Sources

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