Insuline

Découverte à Strasbourg en 1889 et nommée en 1909 à partir du latin insula « île », car elle est synthétisée dans les îlots de Langerhans du pancréas, cette hormone hypoglycémiante, en favorisant le stockage du glucose sous forme de glycogène et la diminution de sa concentration dans le sang, lutte contre le diabète.

Comme pour de nombreuses biomolécules, la purification des extraits de pancréas (de bœuf et de porc) injectables à des fins thérapeutiques est très délicate. Le roumain Nicolae Paulescu a été le précurseur méconnu, car ses préparations peu purifiées n’étaient pas utilisables. De meilleurs extraits ont été préparés par Frederick G. Banting avec l’aide de Charles Best, un étudiant en médecine, dans le laboratoire de John J. R. Macleod au cours de l’été 1921 à Toronto.

Le premier produit préparé par Banting et Best, peu actif et très impur, a ouvert la voie au traitement du diabète grâce au chimiste James B. Collip qui, en quelques semaines, a préparé un extrait relativement pur et utilisable à fin thérapeutique. Il est essayé chez l’être humain pour la première fois en 1922, démontrant un effet indiscutable sur la glycémie et ses symptômes. En 1923, Banting et MacLeod sont co-lauréats du prix Nobel de physiologie ou médecine « pour la découverte de l’insuline ». Pour la petite histoire, Frederick G. Banting partagea symboliquement son prix avec Charles Best, alors que John J. R. Macleod a partagé sa part avec James Collip.

L’insuline est une hormone peptidique de formule brute C257H383N65077S6, de poids moléculaire 5 800, cristallisée (F = 81°C). Sa structure a été déterminée par Frederick Sanger : ce fut en 1958 l’objet du premier de ses deux prix Nobel de Chimie (cf. l’annonce du jour : le carbone est indiqué en vert, l’hydrogène en blanc, l’oxygène en rouge l’azote en bleu ; les atomes de soufre des résidus cystéine sont noyés dans la structure).

Elle est constituée de 2 chaînes, comportant l’une (chaine A) 21 et l’autre (chaîne B) 30 acides aminés, réunies par deux ponts disulfure, avec un troisième pont interne sur la chaîne courte. Dans l’insuline, les ponts disulfure pdft 2 cystéines (acide L-2-amino-3-mercaptopropionique, Cys) dont la chaîne latérale porte un groupement sulfhydryle (-SH), très réactif, qui va assurer la formation de ces ponts disulfure.

Il est à noter que chez les vertébrés, la séquence d’acides aminés de l’insuline est extrêmement bien conservée.
L’insuline bovine diffère de l’humaine par seulement trois résidus acide aminé, et l’insuline porcine, par un seul résidu. Même l’insuline de quelques espèces de poissons est assez semblable à l’humaine pour être médicalement efficace chez l’homme. Cette forte homologie suggère que cette structure a été préservée tout au long de l’évolution animale.

Bien que stockée sous la forme stable d’un hexamère (l’ion central est un ion Zn(II) lié à trois résidus histidine, His), l’action de l’insuline est immédiate. Quand survient une hyperglycémie, c’est-à-dire quand le taux de sucre dans le sang augmente, sa production est stimulée et elle passe directement dans le sang.
Lorsque la régulation du glucose est affectée (diabète insulino-dépendant, dit diabète 1), les malades présentent des symptômes dus aux effets de l’hypoglycémie (faiblesse, sueur froide...).

L’action de l’insuline retentit sur le système nerveux central (symptômes neuroglycémiques) ; on observe une aggravation progressive des crises, le matin à jeun ou quand un repas est sauté, par exemple. Les conséquences peuvent être graves, comme la cécité et le coma diabétique. Comme la cause ne peut être traitée, l’équilibre glycémique, très délicat à atteindre, doit être maintenu artificiellement par apport d’insuline, soit ponctuellement par injection, soit par diffusion régulière par une pompe à insuline. Chaque diabétique est un cas particulier, exigeant un suivi et un traitement contraignants.

La synthèse chimique, notamment par couplage automatisé, aminoacide par aminoacide, en phase solide (synthèse de Merrifield, prix Nobel de Chimie 1984), a ouvert la voie à de nombreux polypeptides d’application diagnostic et/ou thérapeutique. Plusieurs laboratoires privés et publics, en produisent à la demande à des tarifs très compétitifs ; des chimiothèques de peptides sont également disponibles.

Les insulin-like ont été découvertes récemment. Elles semblent jouer un rôle important dans plusieurs processus biologique. Insuline et insulin-like constituent une « super-famille », possédant toutes des structures analogues : 2 chaînes peptidiques et 3 ponts disulfure. Depuis le début des années 1980, nombre d’insulines et d’insulin-like sont synthétisées par des organismes génétiquement modifiés.

La pensée du jour :
« Macarons et pralines, préparons vite l’insuline »

Sources :

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