Isoméride et Mediator

L’obésité un problème de santé publique ? Les anorexigènes ou coupe-faim sont devenus des auxiliaires quasi indispensables des régimes destinés aux patients en surpoids. Ils agissent sur les terminaisons nerveuses centrales régulant le comportement alimentaire par le biais de la sérotonine. La recherche d’un physique « idéal », synonyme de jeunesse, a contribué au succès, voire à l’abus, de ces médicaments. Or, tous les anorexigènes peuvent être considérés comme des phényléthylamines substituées, chimiquement dérivées des deux amphétamines naturelles que sont l’éphédrine et l’adrénaline. Les amphétamines (cf. amphétamines), de synthèse ou naturelles, sont des substances réglementées apparentées aux stupéfiants.

Quelques dizaines de spécialités pharmaceutiques, aux noms très évocateurs, ont ainsi été mises sur le marché, avec un succès commercial indéniable. Depuis 1960, lorsque des effets secondaires sévères ont commencé à être mis en évidence, entraînant l’interdiction de certaines de ces substances, la recherche de composés de substitution a été très active. L’idée générale était de séparer les effets anorexigènes recherchés des effets stimulants du système nerveux central qui sont ceux de l’amphétamine. Des dérivés amphétaminiques possédant un groupe CF3 en méta du cycle aromatique ont semblé répondre à la question.

Le premier effet indésirable de ces substances fluorées a été l’émergence rapide d’une maladie rare, l’hypertension pulmonaire primitive (HTAP), qui régressait ou même disparaissait lors de l’arrêt de la prise du médicament. Des cas isolés furent déclarés en Europe et aux Etats-Unis dès 1981 mettant en cause la fenfluramine (Ponderal®), mélange racémique, puis à partir de 1992, la dexfenfluramine (Isoméride® et Redux®), isomère dextrogyre du précédent.

La saga des fenfluramines

L’isomère lévogyre de la fenfluramine (découverte et commercialisée par les laboratoires Servier) avait été accusé d’être à l’origine des troubles HTAP répertoriés. Lorsque l’isomère dextrogyre est isolé chez Servier, au MIT Richard et Judith Wurtman, qui ont décortiqué le mécanisme de régulation des glucides, en expérimentent les propriétés sérotoninergiques. Un accord de licence passé en 1981, aboutit à son autorisation de mise sur le marché et sa commercialisation, sous divers noms, dans environ 65 pays entre 1985 et 1997, date à laquelle il est, pour la première fois, retiré du marché en Europe puis aux Etats-Unis et au Canada. L’effet principal des fenfluoramines, passe par une inhibition de la recapture de la sérotonine par les terminaisons nerveuses, et la stimulation des récepteurs sérotoninergiques centraux pour l’effet anorexigène, au niveau de l’artère pulmonaire pour la HATP.

Un autre effet, avéré plus tardivement, est lié à un épaississement des valves aortique et mitrale. C’est au début des années 2000 que la relation fenfluramine-valvulopathie a été établie sur la base d’une étiologie médicamenteuse de type agoniste sérotoninergique. La susceptibilité individuelle est très importante, expliquant que les patients qui développent une HTAP ne montrent pas nécessairement une valvulopathie associée et réciproquement. L’Isoméride® et le Ponderal®, médicaments prescrits comme anorexigènes, ont été retirés du marché français en 1997. Le premier a été prescrit à 7 millions de patients entre 1985 et 1997.

Le cas du benfluorex (Mediator®)

Le Mediator® a été commercialisé (sous forme de chlorhydrate de benfluorex) en France de 1976 à 2009. Il était prescrit comme simple adjuvant, à la fois au traitement des hypertriglycéridémies et au régime des diabétiques en surcharge pondérale, mais jamais officiellement comme anorexique, ce qu’il était essentiellement de fait, et utilisé comme tel par de très nombreux prescripteurs. Il a été prescrit à 5 millions de patients durant cette période, alors que les bénéfices thérapeutiques étaient déjà considérés comme limités.

Le métabolite actif principal du benfluorex, comme des autres fenfluramines, est la 3-trifluorométhyl amphétamine ou norfenfluramine, l’amine de base qui a servi au développement des autres composés. Le benfluorex lui-même est, par exemple, complètement métabolisé et n’est pas détectable dans le plasma, contrairement à la norfenfluramine dont la demi-vie est relativement longue (20 h). Cette identité du médiateur dans les trois cas avait déjà été établi -puis oublié ?- en 1974, bien avant la mise sur le marché du Mediator®. D’ailleurs, les doses thérapeutiques prescrites pour chacune d’entre elle (450 mg/j pour le benfluorex, entre 30 et 60 mg/j pour les deux autres) correspondent à des concentrations plasmatiques quasi identiques de norfenfluramine, nécessaires pour obtenir toujours le même effet anorexigène !

L’Isoméride® (ou ses avatars) d’abord, puis le Mediator®, ont été des succès commerciaux remarquables. La fréquence des complications, HTAP et valvulopathies, est restée limitée au regard des millions de patients traités, et encore davantage si on compte en millions de mois de traitement.
Mais la gravité des effets secondaires notifiés et le rapport risque/bénéfice particulièrement élevé, font plus que justifier les décisions prises.

Il a fallu les avertissements de plusieurs scientifiques réclamant une pharmacovigilance renforcée et l’obstination de pharmacologues et de médecins comme le Dr Irène Frachon, pour que ces médicaments soient interdits et des actions judiciaires entreprises, notamment grâce aux class-actions autorisées dans les pays anglo-saxons.

Pensée du jour :
« Un corps de rêve, je le vaux bien ! Mais Rubens ou Giacometti ? »

sources :

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