Protéoglycannes, PGs

Les PGs exercent de multiples fonctions dans une large gamme de processus physiologiques. Ils sont constitués de GAGs ou glycosaminoglycannes (cf. Glycosaminoglycannes), et sont donc de volumineux polysaccharides linéaires, liés de manière covalente à une protéine, le « core protéique ». On les trouve majoritairement dans la matrice extracellulaire (ECM), mais ils peuvent exister à la surface des cellules (comme le perlecan) ou être intramembranaires, dans le compartiment intracellulaire (comme la serglycine), ou même être circulants.

Les cellules des organismes vivants sont plongées dans un matériau inerte : dans les plantes, l’essentiel de l’ECM est constituée de cellulose (cf. Cellulose) ; pour les arthropodes et les champignons, c’est la chitine. Chez les vertébrés, la matrice des tissus conjonctifs est un mélange complexe, composé de fibres de protéines immergées dans un milieu amorphe, hydrophile, de PGs.
Le sel de sodium de l’acide hyaluronique, qui n’existe pas sous forme sulfatée, peut structurer l’ECM au même titre que les PGs organisés en « poil de brosse ».

L’étude des PGs ne date que d’une cinquantaine d’années, et celle de leurs fonctions a exigé la création de souris privées du gène codant pour le PG étudié (souris Knock-Out, dites KO). La caractérisation des PGs est ardue, leur(s) fonction(s) tributaire(s) à la fois de la partie protéique (régulation de l’expression, localisation, interaction avec des ligands), des GAGs constitutifs, tous des sulfates, (nature des chaînes glycanniques : structure, nombre, interactions avec des ligands) et surtout de la combinaison des deux. Les partenaires protéiques sont si variés (facteurs de croissance, cytokynes, chimiokines, enzymes, etc.) que les PGs sont impliqués dans d’innombrables processus cellulaires essentiels tels la prolifération, le remodelage des EMC, la migration, l’angiogénèse…). Ces processus peuvent être déréglés dans diverses maladies, comme en cas de cancer.

Dans les cartilages et les os, la matrice extracellulaire est sécrétée par des cellules spécialisées, respectivement les chondroblastes et les ostéoblastes. Dans les tissus fibreux, comme les tendons et les ligaments, la protéine est du type collagène. Pour les premiers, les fibres sont parallèles et les tendons sont résistants mais non élastiques ; pour les seconds, outre le collagène, on trouve de l’élastine qui permet aux ligaments de s’étirer. Dans le reste des tissus conjonctifs, les tissus dits mous, la matrice extracellulaire, très largement présente, sert à envelopper et lier la plupart de nos organes.

Les PGs extracellulaires

La décorine et le biglycan, sont de « petits » PGs (une centaine de kDa), structurellement proches, riches en leucine, liés respectivement au sulfate de chondroïtine (CS) et/ou de dermatane (DS) et interagissant avec des collagènes. Le premier agirait sur la fibrillogénèse, et le second sur la croissance, la masse et la densité osseuse. L’ajout de décorine in vivo affecterait la croissance tumorale par inhibition de la croissance vasculaire (angiogénèse). La fibromoduline, PG à kératane sulfate (KS), est constitutive de la partie acellulaire du cartilage, alors que le lumican (également PG à KS) est surexprimé dans certaines fibroses, que sa faible expression dans le cancer du sein est souvent associée à un pronostic défavorable, et que sa suppression (dans des souris KO) se traduit par une cornée opacifiée et une peau relâchée.

La famille des lecticans (ou hyalectans) est formée de très grands PGs extracellulaires à sulfates de chondroïtine, de masse de l’ordre ou supérieure à 1 000 kDa. L’aggrécan (le principal PG des cartilages, associé à des ions calcium), le versican (présent dans les tissus des adultes, y compris les vaisseaux sanguins), sont essentiellement exprimés dans le système nerveux ; le neurocan et le brévican sont principalement trouvés dans le cerveau. Le nombre de sites d’ancrage des GAGs sur le domaine central du core protéique, est respectivement de 120, 20, 7 et 3. Le versican intervient dans les phénomènes inflammatoires : il inhiberait la régénération du système nerveux central et la croissance neuronale après une blessure ; son taux augmente dans de nombreux cancers et mélanomes, en relation probablement avec des processus de néo-vascularisation, favorisant le développement des tumeurs et leur dissémination.

L’aggrégan est constitué de deux domaines globulaires (C- et N- terminal), séparés par un double GAG à CS et KS. La partie N-terminale se dégrade avec le temps, entraînant le développement d’arthrite sous l’influence de métalloprotéases à zinc (famille des ADAM).

Les PGs membranaires

On en connaît quatre familles, le CD44, le betaglycan, les glypicans et les syndécans, le premier étant le mieux étudié. Les fonctions du CD44 sont extrêmement nombreuses (récepteurs de molécules d’adhésion, régulateurs des signaux de transduction, différenciation, mobilité, croissance et survie cellulaires…) et peuvent être exercées aussi bien par la partie protéique que par les chaînes de GAGs (de type CS fixant collagène et fibronectine, parfois HS (héparane sulfate) fixant des facteurs de croissance), voire par la coopération des deux !
Son expression est modulée par des cytokines. C’est aussi un récepteur à acide hyarulonique, donc très important dans de nombreux processus physiologiques comme la cicatrisation.

Les syndécans, formes majeures de PG à HS à la surface de divers types de cellules, agissent comme co-récepteurs afin de localiser, réguler et activer bon nombre de facteurs de croissance, de cytokines et de chimiokines et semblent impliqués dans d’autres processus biologiques, encore mal définis. Ils ont la particularité de pouvoir former des complexes macromoléculaires, induire des interactions protéine-protéine et des oligomérisations avec les molécules « charpentes » de la matrice extracellulaire et du milieu intracellulaire.

Les PGs circulants

Ils sont en quantité plus faible que les PGs extracellulaires ou intracellulaires, mais leurs rôles paraissent aussi variés, et tout aussi fondamentaux ! Le PC-100 ou M-CSF est le principal régulateur de la survie, de la prolifération et de la différenciation des phagocytes mononucléaires : il intervient donc dans l’immunité innée et contre le cancer et les maladies inflammatoires. La bikunine est exprimée dans de très nombreux organes, son taux dans les urines apparaît très élevé dans les pathologies comme l’arthrite rhumatoïde (maladie de Crohn), la pneumonie, certains cancers où elle inhibe l’invasion tumorale et le phénomène de métastase. Quant à l’apolipoprotéine O (ou apoO), son gène est surexprimé dans le cœur des diabétiques et il est possible que ce PG soit impliqué dans des mécanismes de protection du myocarde contre l’accumulation de lipides (cf. Cholestérol).

La variété des PGs est quasi infinie, fonction de la multiplicité de leur lieu d’expression, de leur nature, de leur structure, etc. Leurs « compétences » sont donc elles aussi multiples, d’où la

Pensée du jour
« PG par ci, PG par là, les PG sont partout… pour le meilleur et pour le pire ! »

Sources

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