Stéroïdes et pilule

La pilule, nom familier de la pilule contraceptive, prise aujourd’hui par 110 millions de femmes, a 60 ans ! C’est en 1951, le 15 octobre, que le noréthindrone, le premier contraceptif oral de synthèse, a été obtenu par le jeune Luis E. Miramontes (comme en témoigne son cahier de laboratoire).

Cette découverte fut brevetée aux noms de Carl Djerassi et George Rosenkranz, par la société Syntex établie à Mexico (Mexique) pour préparer des stéroïdes thérapeutiques à partir de l’igname mexicaine (Dioscorea mexicana), contenant de fortes teneurs en diosgénine, produit de départ de synthèses économiques de la cortisone (cf. De quelques corticoïdes), pregnénolone, progestérone.

De tout temps, les femmes ont essayé, avec plus ou moins de succès, de contrôler leur fertilité et ont expérimenté une approche chimique, à côté de moyens physiques et mécaniques, comme des préservatifs en peau de mouton ou de serpent, ou de moyens magiques. Le plus ancien document écrit traitant de la contraception, le Kahun Papyrus, remonte à quatre mille ans et décrit des contraceptifs à base de levain.
Tandis qu’une méthode chinoise recommandait d’avaler des têtards vivants au printemps (au Moyen-Age, on conseillait de cracher trois fois dans la bouche d’une grenouille), d’autres techniques de contraception faisaient appel à du coton trempé dans du jus de citron, du poisson séché, du mercure…

Dans la Grèce antique, les infusions de plantes médicinales étaient incontestablement plus agréables à prendre et certainement plus efficaces aussi, puisque ces plantes se sont avérées contenir des œstrogènes. En 1922, Ludwig Haberlandt injecte un extrait d’hormones à des lapines, ce sera le premier véritable contraceptif ! A partir de 1928, le rôle joué par les œstrogènes et la progestérone se précise et ouvre la voie au contrôle du cycle reproductif féminin.

Ce cycle est divisé schématiquement en trois phases : d’abord, l’ovaire produit (pendant 12-13 jours) les œstrogènes qui préparent la muqueuse utérine (ou endomètre) et qui, de plus, rendent la substance gélatineuse (glaire) qui couvre le col utérin, claire et cristalline, avec formation de petits canaux permettant le passage de spermatozoïdes et la fécondation ; ensuite, a lieu l’ovulation qui libère l’ovule ; enfin, l’ovaire sécrète une autre hormone, la progestérone (ou lutéine), pour préparer la réception de l’ovule fécondé. C’est la phase lutéinique, qui dure environ 14 jours.

Le fonctionnement d’une pilule contraceptive sera basé sur deux points essentiels : le maintien artificiel des taux de progestérone et d’œstrogènes qui met l’organisme dans un état comparable au premier stade de la grossesse et l’arrêt de la production d’hormones stimulant l’ovulation par l’hypophyse (les hormones FSH qui permettent la maturation des ovocytes et LH qui déclenche l’ovulation). Il en résulte une triple protection : en l’absence d’ovulation, les ovocytes n’accèdent pas à l’utérus, la glaire cervicale s’épaissit et devient imperméable aux spermatozoïdes, et la muqueuse utérine devient impropre à la nidation, c’est-à-dire à l’implantation de l’embryon.

En 1938, l’équipe de la société Schering AG (Berlin), menée par Hans Herloff Inhoffen synthétise la 17α-éthynyl testostérone (cf. Testostérone), le premier progestatif oral, commercialisé en 1939 en Allemagne sous le nom Proluton C® et en 1945 aux États-Unis comme Pranone®.

L’année 1951 fut décisive avec la publication de la synthèse de la 19-Nor-progestérone et dépôt d’un brevet par les chercheurs de la société Syntex et la rencontre de Gregory Pincus, un biologiste, avec Margaret Sanger, puis Katharine Mc Cormick (une des premières femmes biologistes diplômées aux États-Unis) qui financera le projet de pilule contraceptive. Ce contraceptif hormonal, né en 1955, fut d’abord essayé en 1956 par 250 femmes d’une banlieue pauvre de Porto Rico, où plusieurs centres de contrôle des naissances étaient déjà implantés.

En 1960, la Food and Drug Administration américaine (FDA), autorisera l’Enovid® à inclure la contraception comme indication ; en France, il faudra attendre la loi Neuwirth de 1967 (depuis 1920, après l’hécatombe de la Première Guerre Mondiale, toute propagande anticonceptionnelle était interdite), et les japonaises attendront 1999…

Il existe deux types de pilules contraceptives utilisées par environ 2/3 des femmes françaises âgées de 20 à 44 ans : la pilule combinée, associant un œstrogène et un progestatif, née par hasard en 1956, beaucoup plus efficace que le progestatif seul dans le contrôle de l’ovulation, et la pilule progestative, microdosée, sans risque cardio-vasculaire avéré pour les utilisatrices.

De nombreux stéroïdes de synthèse, possédant souvent un groupe éthynyle en position 17 et dérivés de la nor-testostérone ont été préparés et testés pour une efficacité maximale et des effets secondaires réduits au minimum. La série des progestatifs de seconde et troisième génération, comme le norgestrel racémique, le lévonorgestrel et le désogestrel en sont un exemple.
Le dernier est prescrit chez les femmes souffrant notamment de diabète, car il n’a qu’un impact limité sur le taux de sucre sanguin (cf. Glucose) et aussi sur celui des lipides (cf. Cholestérol).

Le lévonorgestrel (L-norgestrel ou D-norgestrel), qui a une remarquable affinité pour les récepteurs des hormones stéroïdes (323% sur celui de la progestérone, mais également 58% sur celui de la testostérone…), peut être utilisé seul à très faible dosage (30 µg). Il est aussi le composé actif associé à d’autres modes d’administrations que la pilule, comme le système intra-utérin, dit SIU, et les implants contraceptifs.
Enfin, à forte dose (1 500 µg), c’est une pilule du lendemain à prendre dans les 3 jours suivant le rapport.

Tous ces composés sont des agonistes du récepteur de la progestérone endogène (c’est-à -dire qu’ils activent ce récepteur). La drospirénone, une spirolactone de la famille des diosgénines, est un exemple d’agoniste du récepteur des œstrogènes, qui présente une affinité élevée de 97 % ; elle est déconseillée aux femmes souffrant d’insuffisances hépatiques et/ou rénales, et les risques de thrombose semblent plus élevés que pour les molécules précédentes.
L’aromatase (cf. Aromatase, inhibiteur suicide) est également utilisé.

L’efficacité de la pilule est très élevée… sauf en cas d’oubli, qui constitue un risque réel de grossesse non désirée. Les injections, les patchs sont des solutions réversibles, moins astreignantes, comme le sont le SIU ou les implants.

Les contraceptifs d’urgence, comme la pilule du lendemain, ou les molécules, comme la mifépristone (Mifégyne®), encore appelée RU 486, permettent des avortements médicamenteux.

Cette dernière peut être prise jusqu’entre la 5e et la 7e semaine de grossesse. Elle bloque l’action progestative sur les récepteurs muqueux et entrave le développement embryonnaire ; de plus, grâce au cycle aromatique activé en position C-11, elle capte les agents oxydants (comme les peroxynitriles) et agit sur le système immunitaire qui permet à la mère d’éviter le rejet de l’embryon.

Dans les 2 jours qui suivent la prise de la molécule, une prostaglandine, qui va provoquer des contractions utérines, assurera le succès du traitement dans 95% des cas. La saga du RU 486 est exemplaire. Recherché à l’origine comme anti-glucocorticoïde, il est mis au point en 1979 par les chercheurs de la société Roussel-Uclaf, alors française et réputée internationalement pour ses travaux fondamentaux dans le domaine des stéroïdes. Le brevet, pris au nom de R. Deraedt, D. Philibert et G. Teutsch, fait état également d’une très bonne activité anti-progestative (c’est un antagoniste du récepteur). C’est cette activité qui va éveiller l’attention du Professeur Etienne-Emile Baulieu qui le fera tester comme alternative à l’avortement par aspiration, seule technique connue à l’époque, responsable de très nombreux décès. Présentée à l’Académie des Sciences en 1982, cette molécule reçoit le soutien de l’Organisation Mondiale de la Santé en 1983, puis de l’ONG américaine Population Council.

Malgré l’opposition de certains milieux, la mifépristone sera mise sur le marché en France en 1988, en Grande Bretagne en 1991, en Suède en 1992… mais sera mise sur la liste des produits interdits d’importation aux Etats-Unis en 1989. Les chinois copieront la molécule dont les droits seront cédés gracieusement à Population Council pour le marché américain, par Roussel-UCLAF, le 16 mai 1994. La pilule est commercialisée aux États-Unis en 2000. A la suite de complications industrielles et politiques, c’est Edouard Sakiz, co-découvreur, qui bénéficie maintenant des droits sur la production et la commercialisation de la pilule.

La ménopause (du grec meno, règles et pause, arrêt) arrive en moyenne chez les femmes françaises vers 51 ans. Elle résulte de la disparition du cycle menstruel lié à la diminution puis l’arrêt de la production endogène d’hormones œstrogènes et progestatives, ainsi que l’impossibilité subséquente de procréer. Diverses pathologies peuvent avoir le même effet, qui se traduit par des symptômes souvent déplaisants, et parfois sérieux comme l’ostéoporose. Depuis une trentaine d’années, afin de les combattre, l’habitude a été prise de prescrire une hormonothérapie substitutive sur le long terme, malgré une suspicion de cancérogénicité. Un examen complet de la bibliographie scientifique, disponible près de l’Agence Internationale de Recherche sur le Cancer (IARC), a confirmé, en 2005, que les contraceptifs oraux accroissent le risque de certains cancers (sein, col utérin, foie)… mais diminuent le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire ! Quant à l’hormonothérapie ménopausique combinée, elle est désormais considérée comme « cancérogène pour l’homme », mais cela dépend, comme pour les contraceptifs oraux, de la durée du traitement, de la susceptibilité individuelle et des antécédents familiaux.

La vogue des alternatives « naturelles » n’a pas épargné le contrôle des naissances et le traitement de la ménopause. Les phytoestrogènes, notamment non stéroïdiens, comme les isoflavones, ont largement été utilisés sous forme de supplément alimentaire, sans que l’on sache véritablement si, sur le long terme, ils sont sans dangers. L’utilisation d’extraits naturels est ancienne, puisque dès les années 1930, des œstrogènes actifs par voie orale étaient extraits d’urine de femme enceinte pour traiter la ménopause sous le nom de Emmenin®. Puis ce fut l’urine de jument gravide qui servit de source de stéroïdes hormonaux.

De telles approches sont appelées Bioidentical hormone replacement therapy (BHRT) : seules les hormones identiques aux composés naturels endogènes sont utilisées. Les scientifiques s’accordent généralement pour regretter que le concept soit ambigu, que le dosage pour atteindre et contrôler « l’équilibre hormonal naturel » s’effectue par des tests sanguins et/ou salivaires peu convaincants et que rien ne prouve l’efficacité et l’innocuité de ces pratiques… Aux États-Unis où la BHRT, bien que nettement plus coûteuse que l’hormonothérapie classique, est prospère, de très nombreuses associations de médecins, cancérologues, endocrinologues, ont rappelé que le rapport bénéfice/risque n’est pas, au mieux, significativement changé !

Pensée du jour
« Les hormones endocrines, qu’elles soient de synthèse ou « naturelles », sont, par définition, des perturbateurs endocriniens à n’utiliser que sous contrôle médical, comme vous le diront les petits poissons qui changent de sexe dans nos rivières et nos étangs !!!  »

Sources

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