Sulfamides

Les sulfamides (ou sulfonamides) dérivent du para-aminobenzène-sulfonamide. En inhibant l’activité de la dihydroptérase synthase, ils empêchent la synthèse de l’acide folique (Vitamine B9), intermédiaire nécessaire à la synthèse des bases nucléiques et donc à la vie de certaines bactéries.

La cellule va littéralement se suicider en les substituant à l’acide para-aminobenzoïque (PABA), leur substrat normal, utilisé pour produire vitamine et bases !

Un peu d’histoire

La chimiothérapie telle que nous la connaissons date de 1905, avec Paul Ehrlich et sa recherche d’un produit de synthèse capable de traiter la cause microbienne de la syphilis (cf. Pénicilline). L’utilisation de colorants pour observer des bactéries au microscope, a donné aux chimistes allemands l’idée de traiter les infections cutanées par des colorants, naturels (comme le violet de gentiane) ou non, issus de leur puissante industrie chimique comme la société Bayer du Konzern IG Farben.

Ce n’est pourtant qu’en 1931 que Gerhard Domagk découvrit que la sulfonamido-chrysoïdine, un colorant rouge bordeaux de Bayer, était efficace dans le traitement des infections à streptocoques… mais uniquement in vivo ! Commercialisé sous le nom de Prontosil® en 1935, le Comité Nobel décernera à Gerhard Domagk dès 1939 le prix Nobel de Physiologie et médecine.

Ce furent cependant Jacques et Thérèse Tréfouël, dans le laboratoire de chimie thérapeutique de l’Institut Pasteur, le premier du genre, créé par Ernest Fourneau, qui isolèrent l’agent actif en 1935 : incolore, le 1162F (p-aminophényl-sulfamide, métabolite du Prontosil®), était bactéricide in vitro comme in vivo ! L’industrie française (Théraplix/Rhône-Poulenc) mettra en 1937, le Septoplix® sur le marché. La conférence Nobel, puis Daniel Bovet, prix Nobel en 1957, souligneront officiellement l’importance de l’apport du groupe de Pasteur.

Sulfamides et santé

Bon marché, faciles à synthétiser (la première synthèse fut l’œuvre d’un étudiant en chimie de Vienne, Paul Gelmo, en 1909), les chimistes mirent rapidement au point des dizaines de médicaments sulfamidés de seconde génération, libres de droits. Mais l’émergence de nombreuses résistances (le germe se défend en surproduisant du PABA) a considérablement réduit leur spectre d’activité. La pénicilline dans les années 1940 (cf. Pénicilline) et de nombreux autres antibiotiques, moins toxiques et plus efficaces sur un nombre plus grand de souches, ont supplanté les sulfamides.

Beaucoup des sulfamides, malgré leur intérêt incontestable comme antibiotiques (tuberculose, fièvre puerpérale, etc.) notamment durant la deuxième Guerre Mondiale, présentent des effets cutanés indésirables, parfois graves, souvent liés à la carence en vitamine B9 induite : ulcérations, nécroses des muqueuses… Des problèmes au niveau sanguin ont également été rapportés.

Certains sulfamides agissent en stimulant l’insulino-sécrétion, donc en hypoglycémiants, en se liant à un récepteur spécifique présent sur la membrane de la cellule B pancréatique. Ils ne doivent être utilisés que sous contrôle médical strict (risques d’allergie, de complications en cas d’insuffisance rénale et hépato-cellulaire, éthylisme chronique, grossesse…). La sulfadoxine, associée à la pyriméthamine, inhibiteur de la dihydrofolate réductase (DHFR), est utilisée comme antipuladéen sous le nom de Fansidar®. Quelques sulfamidés de type thiazidiques (par exemple l’acétazolamide) sont utilisés comme diurétiques. Ils conservent une indication dans les infections urinaires à germes sensibles, les infections des voies respiratoires et celles du tractus gastro-intestinal.

De nos jours, des dérivés sulfamidés, le plus utilisé étant le sulfaméthoxazole, ont trouvé un regain d’intérêt, en association, par exemple, avec la triméthoprime (diaminopyrimidine qui interfère également dans la synthèse bactérienne de l’acide folique), comme dans le cotrimoxazole, utilisé dans le traitement et la prophylaxie des pneumonies à Pneumocystis carinii chez l’immunodéprimé, et plus particulièrement au cours du sida.

L’impact des sulfamidés sur la chimiothérapie moderne fut considérable. La mise en évidence du rôle du métabolisme sur l’activité d’un médicament a révolutionné notre approche de la recherche thérapeutique. Son succès a toujours dépendu de la qualité des outils analytiques développés par les scientifiques, et leur application à l’étude des mécanismes généraux impliqués dans le métabolisme des xénobiotiques a été un élément décisif. Elle trouve un nouveau souffle avec la conception de méthodes originales leur permettant d’atteindre spécifiquement les bonnes cibles thérapeutiques. L’étape suivante sera-t-elle d’adapter à chaque individu le traitement qui lui convient ?

Pensée du jour
« De la recherche de colorants à l’augmentation de notre espérance de vie, il n’y a qu’un pas. Encore un effet du couple franco-allemand ?  »

sources

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